Insula a fost locuită încă din Antichitate. Herodot amintea de Cyraunis, despre care scrie că lungimea insulei este de 200 de stadii, îngustă, plină de măslini și de viță sălbatică.
Prima atestare documentară este un raport al Cavalerilor Teutoni din 22 februarie 1430, despre fortificațiile bănățene, care vorbește despre insula Saan cu 216 oameni. De la 1430 devine cunoscută ca Ada Kaleh.
Din cauza poziției strategice a insulei, în conflictul Imperiului Habsburgic cu cel Otoman insula Ada Kaleh a avut o importanță deosebită. În anul 1689 armata austriacă a construit o fortăreață împotriva Imperiului Otoman. În următoarele decenii, ocupația insulei Ada Kaleh s-a schimbat de mai multe ori între Austria și Imperiul Otoman.
În urma Tratatului de Pace de la Belgrad din 1739, insula a rămas permanent turcilor, cu scurte întreruperi temporare în favoarea austriecilor între anii 1789 și 1791. Uitată la Congresul de pace de la Berlin (1878), insula Ada-Kaleh a rămas posesiune turcă aflată sub ocupație austro-ungară până în anul 1918/1920, când a devenit teritoriu românesc.
Majoritatea populației insulei era de origine turcă. Înaintea creării lacului de acumulare de la Porțile de Fier, principalele obiective istorice de pe insulă au fost demolate. Încercarea reclădirii lor în aval pe insula Șimian în anii următori, a fost însă fară succes, majoritatea locuitorilor preferând să se mute în alte regiuni ale României (de ex. Dobrogea) sau să emigreze în Turcia. Ideea de a reconstrui insula Ada Kaleh nu a fost însă abandonată.
